16/12/2016

Focus sur les lauréats de la Fondation

Nouvelles électrodes pour le bilan préchirurgical, mécanismes de la pharmacorésistance, apports de la chimie à l’épilepsie, recherche sur les épilepsies encéphalopathies précoces… 5 anciens lauréats de la Fondation font le point sur les résultats de leurs travaux.

LUC VALTON

Responsable de l’unité d’épilepsie, CHU de Toulouse, lauréat du prix FFRE Marion Clignet – Épilepsies pharmacorésistantes 2013 pour le projet « Epi-Far ». Avec Emmanuel Barbeau, chercheur au CNRS, Elodie Despouy, étudiante en thèse, Jonathan Curot, assistant chef de clinique.

En quoi consiste le projet pour lequel vous avez obtenu les financements de la FFRE ?

Ce projet consiste à étudier l’intérêt de nouvelles électrodes utilisées lors du bilan préchirurgical de certaines épilepsies pharmacorésistantes. Les électrodes cliniques habituelles utilisées pour les sEEG (stéréoEEG) ont été modifiées par l’ajout de microélectrodes extrêmement fines (20 microns, ce qui correspond à peu près au diamètre d’un cheveu coupé en quatre !). Avec ces électrodes nous accédons à tout un ensemble d’informations sur le fonctionnement du cerveau à l’échelle du neurone, ce qui est très rare. Cela devrait nous permettre de faire le lien entre le fonctionnement microscopique du cerveau et le fonctionnement macroscopique qu’on observe habituellement lors des crises.

Quels sont les résultats à ce jour ?

Nous avons validé le bon fonctionnement de ces nouvelles électrodes et avons obtenu des données chez un premier groupe de patients. Nous avons notamment pu confirmer que ces microélectrodes donnaient accès à tout un ensemble d’informations nouvelles concernant les activités épileptiques.

En quoi peuvent-elles améliorer la vie des patients et dans quels délais ?

Avec ces microélectrodes, nous pouvons enregistrer des oscillations à très haute fréquence, qui sont un nouveau biomarqueur de la zone cérébrale à l’origine des crises. Il pourrait être utilisé en clinique d’ici quelques années. Nous sommes également à même de mieux comprendre certaines anomalies épileptiques qui apparaissent entre les crises grâce au lien que nous pouvons faire avec le fonctionnement des neurones. Ceci devrait nous aider à moyen terme à mieux caractériser les épilepsies.

Quelles sont les suites de ce travail et perspectives possibles ?

Les suites sont nombreuses et prometteuses, car nous ouvrons une nouvelle fenêtre sur la compréhension que nous avons du fonctionnement de l’épilepsie. Nous allons continuer à optimiser ces nouvelles électrodes. Nous allons collaborer avec des collègues d’autres centres de l’épilepsie pour exploiter au mieux ces données. Nous avons également commencé à explorer différents types d’épilepsie pour essayer de résoudre certains désaccords qui existent sur les régions cérébrales à l’origine des crises.

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NICOLA MARCHI
Nicola Marchi est un chercheur spécialiste de l’épilepsie au sein de l’Institut de génomique fonctionnelle de l’université de Montpellier. Il est le lauréat du Prix TF1/FFRE en 2014, pour son projet de recherche « Expression de l’enzyme p450 dans le cerveau épileptique : un nouveau mécanisme de pharmacorésistance »

Quelles sont les causes de développement des épilepsies pharmacorésistantes ?

La pharmacorésistance est un problème clinique important affectant la prise en charge de l’épilepsie. Grâce au soutien de la FFRE, nous avons avancé l’hypothèse selon laquelle un changement de l’expression des enzymes métaboliques p450 se produit pendant la progression des crises. Les p450 sont responsables du métabolisme des antiépileptiques : leurs dérégulations (positives ou négatives) pourraient avoir un impact profond sur la distribution des médicaments. Nous avons constaté que des activités épileptiformes ou l’exposition aux médicaments antiépileptiques suffisent à induire l’expression cérébrale d’enzymes spécifiques, affectant le métabolisme du médicament directement dans le cerveau et réduisant potentiellement l’activité pharmacologique.
En évolution du projet FFRE, nous étudions aujourd’hui l’effet des crises sur l’expression d’enzymes métaboliques dans le foie et les intestins, ce qui pourrait avoir un impact sur la bio- distribution périphérique des médicaments et sur la pharmacocinétique. In fine, notre recherche et nos résultats démontrent l’existence et l’importance des modifications du métabolisme des substances utilisées dans les traitements de l’épilepsie.

Quelles sont les solutions face à cette transformation métabolique des médicaments antiépileptiques ?

Même avec un traitement médicamenteux optimal, un tiers des personnes atteintes d’épilepsie continuent d’avoir des crises. Si l’élimination chirurgicale de la zone épileptogène peut être réalisée avec succès, notamment pour le traitement de l’épilepsie du lobe temporal ou des épilepsies liées à une dysplasie corticale focale, elle ne peut s’appliquer qu’à un nombre restreint de patients. Il est ainsi important d’explorer et de développer des options thérapeutiques alternatives.

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CHRISTOPHE BERNARD
Chercheur à l’Institut de Neurosciences des Systèmes (INS) à l’université Aix-Marseille, lauréat du prix “Épilepsie et chimie” cofinancé par la FFRE et la Fondation de la Maison de la Chimie en 2014 pour son projet : « Création d’électrodes d’enregistrement EEG non magnétiques ».

Les pathologies du cerveau comme l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson sont caractérisées par une réorganisation anatomique et fonctionnelle des cellules qui composent le cerveau. Cette réorganisation aboutit à un mauvais fonctionnement de certaines régions du cerveau. Ces pathologies évoluent dans le temps, et pourraient être diagnostiquées de façon précoce, avant l’apparition des premiers symptômes. Il s’agit d’un enjeu de santé majeur, car un traitement précoce pourrait retarder l’apparition de la pathologie ou ralentir son évolution.

Il existe trois grandes façons de tester le bon fonctionnement du cerveau avant ou après l’apparition des symptômes : des tests cognitifs, l’électroencéphalogramme (EEG) qui permet d’enregistrer l’activité électrique du cerveau, et différentes procédures d’imagerie du cerveau entier comme l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la magnétoencéphalographie (MEG). L’EEG est utile pour évaluer la présence d’activités électriques anormales qui signent la pathologie (comme les crises d’épilepsie). L’IRM peut montrer que certaines régions sont abimées ou non fonctionnelles.
Chaque méthode apporte des informations importantes au médecin, mais la solution idéale serait de pouvoir enregistrer les signaux électriques du cerveau avec l’EEG dans l’IRM ou la MEG, ce qui permettrait d’exploiter au mieux les avantages respectifs de ces différentes méthodes. Mais les éléments conducteurs et magnétiques contenus dans les dispositifs EEG génèrent de gros artéfacts dans les dispositifs d’imagerie, ce qui empêche une interprétation optimale des données.

Le but de notre projet financé par la Fondation de la Maison de la Chimie et la Fondation Française pour la Recherche sur l’Épilepsie est de synthétiser des conducteurs polymères super-conducteurs à base de carbone ne générant pas d’artéfacts. Ces conducteurs seront ensuite incorporés dans les dispositifs EEG et testés dans l’IRM et la MEG. Un tel système permettrait d’améliorer la qualité du diagnostic en augmentant la qualité des données recueillies. Le projet sera focalisé sur une pathologie : l’épilepsie.

Trois laboratoires, leaders au niveau international dans leurs domaines, se sont réunis pour mener à bien ce projet. Le laboratoire du Professeur G. Hadziioannou (laboratoire de Chimie des Polymères organiques, UMR5629, Bordeaux) sera chargé de synthétiser de nouveaux polymères super-conducteurs, ce qui constituera un saut technologique majeur. Ces polymères seront reliés aux dispositifs d’enregistrement de l’activité cérébrale à base de transistors organiques fabriqués au département de bioélectronique (Pr G. Malliaras, Gardanne) et testés à l’Institut de Neurosciences des Systèmes (Dr C. Bernard, Inserm UMR_S 1106, Marseille), d’abord sur l’animal puis chez l’Homme.

Il s’agit d’un projet de recherche transdisciplinaire unique au monde, associant ce qui se fait de mieux en matière de chimie organique, électronique organique, et recherche et clinique de l’épilepsie. Le but est de transférer cette technologie directement chez les patients épileptiques. Un tel dispositif a le potentiel de faire progresser de façon majeure, non seulement le diagnostic des pathologies cérébrales, mais aussi notre connaissance générale du fonctionnement du cerveau.

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MATHIEU MILH
Lauréat du prix Valérie Chamaillard décerné par la FFRE en 2009 pour son projet de recherche : « Étude phénotypique et génotypique des encéphalopathies épileptiques précoces avec suppression-burst », Mathieu Milh est neuropédiatre et spécialiste de la génétique à l’hôpital de La Timone de Marseille.

Comment définiriez-vous l’encéphalopathie épileptique précoce et comment se présente-t-elle ?

Les encéphalopathies épileptiques précoces (EEP) correspondent à des formes sévères et rares d’épilepsie débutant dans la période néonatale. Elles sont caractérisées par la survenue de crises polymorphes, la plupart du temps motrices (clonies, spasmes, crises toniques…), associées à une altération de l’examen neurologique. L’EEG retrouve parfois un tracé dit « suppression-burst », très pathologique, avec des bouffées d’activités paroxystiques alternant avec des périodes de silence.

Existe-t-il des traitements ou des solutions ?

Il s’agit d’une entité hétérogène, d’une particulière gravité, car sans traitement efficace à ce jour, qui nécessite une prise en charge en milieu spécialisé, parallèlement à une enquête étiologique très spécifique. Notre projet de recherche autour des EEP est translationnel. C’est un projet centré autour des patients et de leurs familles, qui a pour objectifs de mieux diagnostiquer les malades en analysant les résultats des différents examens réalisés, en particulier les EEG, de leur faire bénéficier des dernières avancées de la génétique, en particulier des techniques de séquençage haut débit pour trouver le gène en cause-s’il existe et, enfin, de trouver des traitements efficaces, en développant des modèles animaux pour tester de nouvelles molécules.

Comment avez-vous mené à bien votre projet de recherche ?

À ce jour, grâce entre autres à la FFRE et à la fondation Valérie Chamaillard, nous avons contribué à la description de l’épilepsie des patients porteurs de mutation dans les principaux gènes d’EEP : KCNQ2 (2013), STXBP1 (2011 puis 2016), TBC1D24 (2013 puis 2016), SLC13A5 (2014), GRIN2A (2010), WDR45 (2014) et GRIN1 (2016). Nous avons également étudié des modèles animaux d’EEP pour mieux comprendre les conséquences délétères des mutations de KCNQ2, gène le plus fréquemment retrouvé anormal chez les enfants porteurs d’une EEP (2015 et 2016). Nous avons également acquis deux modèles animaux de souris ayant une EEP ; une souris avec une mutation de STXBP1 et une souris avec une mutation de KCNQ2. Ces souris sont épileptiques et nous essayons actuellement de trouver des molécules qui soient à la fois efficaces sur les crises épileptiques, mais aussi sur la cognition des souris, qui est anormale dans ces modèles, comme c’est malheureusement le cas aussi chez l’Homme.

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ANTOINE DEPAULIS
Antoine Depaulis est directeur de recherche à l’Institut des Neurosciences de Grenoble. Il a obtenu un financement de la FFRE sur 2 ans (2009-2010) pour son projet : « Les astrocytes corticaux interviennent-ils dans la genèse de l’épilepsie-absence ? Approche par imagerie calcique et microscopie biphotonique dans un modèle génétique chez le rat ».

Quel était le sujet de votre projet de recherche financé par la FFRE ?

L’objectif de notre projet était d’étudier le rôle de cellules gliales, appelées astrocytes, dans le développement de l’épilepsie-absence dans un modèle génétique chez le rat (GAERS) particulièrement prédictif de la maladie chez l’Homme. Le rôle des astrocytes est d’apporter les substances nécessaires au fonctionnement des neurones. Cependant, des travaux ont montré qu’en plus de ce rôle, les astrocytes participeraient activement à l’échange d’information neuronale en ayant la possibilité de la moduler. En effet, chaque astrocyte contacte directement plusieurs dizaines de neurones et peut ainsi influencer leur activité et donc leur synchronisation, indispensable à leur fonctionnement en réseau. On peut donc faire l’hypothèse que lorsque les cellules gliales dysfonctionnent, les neurones sont affectés. Plusieurs études récentes montrent qu’un fonctionnement anormal des astrocytes est en effet retrouvé dans plusieurs maladies neurologiques, dont les épilepsies.

Comment avez-vous mené ce projet à bien ?

Dans le modèle d’épilepsie-absence du rat, nous avons étudié ces astrocytes au cours de la période de mise en place de l’épilepsie-absence particulièrement dans la région du cortex qui génère les crises. Par des techniques de marquage de protéines spécifiques, nous avons montré qu’il y avait une modification de la morphologie de ces astrocytes et une plus grande expression de certaines protéines spécifiques. Grâce au financement de la FFRE, nous sommes allés plus loin en allant observer le fonctionnement d’un nombre important de neurones et d’astrocytes directement dans le cerveau de jeunes rats épileptiques, en utilisant une nouvelle méthode d’imagerie par fluorescence combinée avec l’enregistrement de l’activité électrique du cortex. Cette technique délicate permet d’étudier le rôle de ces cellules dans la mise en place progressive d’une hyperactivité et d’une hypersynchronisation pathologiques.